Science：朱宏图团队四万张大脑图像首次揭示人脑白质的基因基础

脑白质，是大脑内部神经纤维聚集的地方，由于其区域比细胞体聚集的大脑表层颜色浅，故名脑白质。人到了大约二十岁时，白质才会在不同脑区逐渐发育完全，而其生长的时机与成熟程度，会影响到学习、智力、自我控制与精神疾病，例如精神分裂、自闭症与躁郁症，青少年的年少轻狂的原因之一也是由于白质未发育完全。长久以来，科学家猜测脑白质的遗传基础与多种精神特征和神经退行性疾病相关，但目前尚未取得太多证据。

同时，脑白质健康程度与老年人群的生活质量息息相关。比如， 脑白质疏松症是一种在老年人群中普遍存在的脑白质损害早期脑白质疏松症多无相关神经和精神症状，其发生和发展可以导致患者认知功能障碍、步态异常及尿失禁，显著增加远期痴呆及脑卒中风险，严重影响老年人群的生命健康和生活质量。关心大脑白质的健康已日益成为老龄化社会的一个重要医学和公共卫生问题。

通过整合与处理来自不同数据库的四万多张大脑核磁共振图像，北卡罗来纳大学教堂山分校的BIGS2研究团队 （https://www.med.unc.edu/bigs2/）近日在Science杂志上发表长文Common genetic variation influencing human white matter microstructure。该研究发现了影响白质差异的基因基础，定位了众多影响脑白质的遗传位点，并且首次揭示了脑白质与众多大脑疾病和精神健康之间的复杂遗传关系。

研究人员对四万多人的扩散核磁共振图像(dMRI) 和DNA进行了全基因组研究(GWAS) ，确定了影响大脑白质的151个基因区域，从而阐明遗传如何导致个体脑白质的差异（图1）。基因位点上的微小差异的累积构成我们每个人独一无二的基因学基础。一般来说，有些差异会导致人头发颜色或身高的不同，也有些与疾病风险有关。然而，我们对人类数百万个基因差异位点中的绝大多数都缺乏已知的定义。这就是为什么精确定位与大脑白质相关的基因差异是影响深远的一件大事。该研究所描绘出来的大脑白质基因路线图将有助于解释某些基因如何影响个体的大脑物理结构和它的临床后果。

图1. 与脑白质微观结构有关的常见遗传变异的基因组位置

遗传变异影响神经胶质细胞而导致脑白质结构的改变

基因大约能解释41%的个体之间脑白质的不同。这一数字大于之前研究中得到的关于大脑灰质的结果， 表明大脑白质受到更强的基因控制。为了找出影响白质差异的脑细胞种类，该研究对不同脑细胞(胶质细胞和神经元) 进行了差异性分析。结果表明，胶质细胞(尤其是少突胶质细胞) 和脑白质有密切关系。与此相反，神经元和脑白质并没有基因上的联系（图1）。由此可知，遗传变异很可能通过影响神经胶质细胞的基因调控而导致脑白质结构的改变。由于大脑白质本身主要是由胶质细胞构成，这些结果为所发现的基因区域提供了有力的生物学方面的支持。

脑白质与认知功能和各类脑疾病存在广泛的遗传上的联系

该研究发现脑白质与认知功能和各类脑疾病存在广泛的遗传上的联系。例如，在25个已知的的神经胶质瘤(GBM) 遗传风险区域中，其中有11个也同时影响脑白质结构，从而说明了神经胶质瘤与白质之间的密切遗传关系。与大脑白质存在密切基因关联的疾病还包括脑卒中、重度抑郁症、多动症等等。

图2 胶质瘤相关的遗传位点和其关联的脑白质微结构

此外，研究发现有14个影响脑白质的基因是79种常用神经系统药物的靶标，包括抗精神病药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗帕金森病、抗痴呆症药物 和用于治疗成瘾性疾病的药物。这些药物与白质的关系的发现表明今后研究者可以探究更多疾病与脑白质在基因层面上相互作用的机理。

图3. 白质微观结构与脑部疾病和认知特征之间的遗传相关性

总而言之，这项包含四万多张大脑图像的大规模基因研究极大的丰富了人们对人脑白质基因遗传结构的理解，让研究者们有了人类大脑白质基因图谱的第一手资料。该研究发现了白质与各种临床疾病之间的遗传关系，揭露了许多常用于治疗人脑疾病的药物与白质之间的遗传关联，这表明通过考虑这些药物与白质的关系可以推动诸多疾病的神经药理学方面的研究发展。在此基础之上，未来研究者们将能解答更多有关基因与大脑结构和疾病之间关系的的重要课题。

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BIGS2研究团队网站：https://www.med.unc.edu/bigs2/

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.abf3736

来源：BioArt