关键词：
胶质母细胞瘤
多药联合
铁死亡
纳米药物
纳米技术
摘要：
胶质母细胞瘤是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤,采用手术、放疗和化疗等综合性治疗策略后,治愈率仍较低且术后容易复发,患者预后差。虽然免疫治疗和细胞治疗等新疗法相继问世,但在临床试验中鲜有成效。胶质母细胞瘤的治疗涉及血脑屏障、免疫逃逸、瓦博格效应、细胞异质性等挑战,探索和构建针对胶质母细胞瘤生物学特点的药物对于克服上述困难极为重要,相关疗法有望突破胶质母细胞瘤的治疗瓶颈,达到延长患者生存期的目标。药物联合疗法在治疗胶质母细胞瘤时显示出诸多益处,多药联合可发挥药物最大抗肿瘤效果的同时,显著降低全身的毒副作用,并克服由单一药物引起的肿瘤细胞耐药性的产生。构建纳米药物是实现多药联合的理想途径,在纳米载体的协助下,不同治疗药物可协同整合于载体内,提高所搭载药物的疗效和安全性。相较于传统化疗药物,纳米药物合成作为最具创新性的药物研发领域,在抗胶质母细胞瘤方面展现出以下优势。首先,针对胶质母细胞瘤药物递送差的问题,纳米药物优势表现在以下三方面:(1)纳米制剂可促进药物通过血脑屏障;(2)直径小于200纳米的纳米药物可依靠增强渗透性和保留效应以实现肿瘤局部富集;(3)肿瘤靶向配体的修饰可使纳米药物与细胞表面高表达的受体结合,提高肿瘤细胞主动摄取能力。在克服胶质母细胞瘤异质性和细胞耐药性方面,纳米药物可通过以下途径实现治疗目标:(1)通过促进细胞内吞提高化疗药物的疗效;(2)提高肿瘤放射致敏作用,增加放射治疗效果;(3)激活抗肿瘤免疫细胞,如T细胞、NK细胞的抗肿瘤作用;(4)抑制肿瘤血管生成;(5)辅助术者明确肿瘤边界以方便手术切除;(6)药物可逃避机体的监测/防御系统进入肿瘤内部;(7)恢复肿瘤细胞死亡途径。本文的目的是探索多重靶向纳米药物的合成方法及其在治疗胶质母细胞瘤中的作用机制,并对比其与非纳米药物治疗相比的优势。本研究主要设计和构建的两种纳米药物,分别从不同角度进行了药物组合和治疗,两种治疗模式均着眼于解决上述问题和实现上述治疗目标。第一章中,我们设计和构建了基于氧化铁纳米颗粒的多靶点协同纳米药物FA/Pt-si-GPX4@IONPs,该纳米药物能有效递送递铁、顺铂和谷胱甘肽过氧化物酶4的小干扰基因,从而高效地协同诱导肿瘤细胞发生铁死亡和凋亡。除肿瘤局部注射外,该纳米制剂通过表面修饰的叶酸配体显著提高了肿瘤细胞主动摄取效率。所搭载的治疗药物通过诱导两种细胞死亡模式,克服了肿瘤异质性和细胞耐药性的问题,增强了各联合药物的综合治疗效果,并且降低了静脉注射引起的毒副作用。第二章中,针对第一章治疗所发现的问题和弊端,如局部注射给药方式较难操作且与临床实际应用存在差异的问题,第二章着重于构建可穿透血脑屏障的纳米药物,通过控制药物尺寸使其更容易穿过受损的血脑屏障,除此之外,靶向基团cRGD也可增加肿瘤细胞的摄取,两种途径均可提高肿瘤部位的药物浓度。针对肿瘤异质性和细胞耐药性的问题,所合成的纳米药物RPDGs搭载了更多药物,即多柔比星、四价铂药和没食子酸,显著提高了联合治疗效果。值得注意的是,与FA/Pt-si-GPX4@IONPs相比,RPDGs在诱导肿瘤细胞发生铁死亡的效率方面效果显著提高,具有更好的治疗效果。综上所述,本研究构建的两种诱导铁死亡的多重靶向纳米药物,克服了胶质母细胞瘤血脑屏障、肿瘤异质性和耐药性的弊端,突破了传统药物治疗效果差且全身毒副作用大的瓶颈,显著提高了药物的治疗效果,为胶质母细胞瘤治疗性药物的开发和构建提供了新思路。
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