关键词：
脂质纳米载体
注射给药
药动学
纳米技术
苯丁酸氮芥
摘要：
苯丁酸氮芥广泛用于肿瘤的治疗,主要包括慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、卵巢癌、部分乳腺癌、多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症等的治疗;通过与DNA结合,与细胞核物质发生作用,如与蛋白质、酶、核酸功能基发生反应而发挥烷化作用;近几年发现,其在较低的剂量范围内即可以抑制内皮细胞的生长,发挥药理学作用;直以来苯丁酸氮芥都是通过口服给药,而注射给药可以提高生物利用度,减小给药量。本研究为了探索传统抗肿瘤药物的新剂型,制备了苯丁酸氮芥注射脂质纳米载体,选用注射脂质辅料,考察了苯丁酸氮芥的脂质纳米载体注射给药的可行性,并对该制剂的质量性能和药动特征进行探索性研究： 建立了用于苯丁酸氮芥脂质纳米载体含量检测的高效液相色谱(HPLC)分析方法,并对该方法进行全面验证。结果显示在12小时内方法学稳定性良好,在0.5-50μg/mL浓度范围内线性关系良好,方法学合格。本研究建立的苯丁酸氮芥脂质纳米载体的HPLC分析方法,专属性和重复性好,为苯丁酸氮芥脂质纳米载体的制备奠定了基础。 本研究设计了小粒径、低粘度,可过滤除菌的脂质纳米载药系统。为了适应易水解,热不稳定抗肿瘤药物的注射给药要求,适应药品工业生产需要,采用高压乳匀法制备苯丁酸氮芥脂质纳米载体,并对其进行质量评价。结果显示,优化的最佳处方和制备条件为：单硬脂酸甘油酯1200 mg,注射级大豆油300 mg,注射级中链油300 mg,注射级磷脂E80 600 mg,表面活性剂]F68 300mg, Tween-80 900 mg,注射用水30mL,高压乳匀条件700 bar,循环次数10遍。按优化条件制备的苯丁酸氮芥脂质纳米载体包封率大于99.0%,载药量为0.7mg/mL,粒径为90-150 nm,分布范围较窄,外观透明,乳光明显,粒子均匀,分散良好,适合冷冻干燥后室温下保存,给药前用注射用水复溶后给药。 建立了小鼠血浆和组织中苯丁酸氮芥含量测定的HPLC方法,利用统计软件DAS2.1.1拟合该制剂在小鼠体内的药代动力学方程,并对动力学参数进行比较分析。结果显示,本研究建立的小鼠药物含量测定的HPLC方法重复性和专属性好,在0.2～20μg/mL浓度范围内线性关系良好。药动学研究表明,苯丁酸氮芥脂质纳米载体,长循环脂质纳米载体和自制苯丁酸氮芥注射溶液均属静脉注射二室模型,两种苯丁酸氮芥脂质纳米载体的消除半衰期,血浆清除率,AUC等药动学参数,与苯丁酸氮芥注射水溶液组未表现出明显差异。由此证实,苯丁酸氮芥脂质纳米载体没有显著延长在血液中的循环时间,但显著增加了心、肝、脾、肺、肾中的组织浓度,体现出脂质纳米载体对药物的保护作用和较强的组织穿透作用;其中长循环的脂质纳米载体组织分布浓度相对于普通脂质纳米载体组低,这与文献报道长循环制剂体内规律相符。 本研究制备的苯丁酸氮芥脂质纳米载体工艺稳定,为开发苯丁酸氮芥注射给药剂型提供了一种新的选择,为制备其它抗肿瘤药物的脂质纳米载体,并应用于肿瘤的治疗提供了一定的参考。
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