关键词:
慢性疾病
经皮药物递送系统
纳米技术
慢性创面
黑色素瘤
慢性疼痛
摘要:
慢性疾病是指不构成传染、具有长期积累形成疾病形态损害的疾病的总称。常见的慢性病主要有肿瘤、糖尿病、关节炎、皮肤病、肥胖、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病与其他慢性系统性疾病或其他慢性脏器病等。慢性疾病一般病程长、病情迁延不愈,病因复杂,难以一次性治愈。在全球范围内,慢性疾病患者的患病比例逐年增长,造成极大的生命危害和经济损失。目前常规口服给药和注射给药均存在一定的限制因素,不能满足日常广泛的慢性疾病治疗的需求。因此,在本研究中,我们采用纳米技术,将模型药物制备成为适合以皮肤交付为主的经皮给药纳米颗粒,满足经皮给药的需求以及特定疾病的治疗特点,对慢性创面、肿瘤以及慢性疼痛的疾病进行治疗。主要取得以下的研究结果:(1)建立了一种基于生物粘附设计胶束的壳聚糖-虫胶海绵创面敷料用于皮肤交付积雪草苷以促进慢性伤口愈合。慢性创面是一种复杂的、延续时间长、难以自行愈合的创面,其危害巨大,不接受及时治疗甚至会危害生命健康,目前临床常用伤口敷料进行治疗。慢性创面敷料主要目标是能够保持湿润的伤口环境,能够预防和治疗感染,以及能够减少创口与接触物之间的摩擦造成的二次损伤。在这项研究中,我们开发了一种壳聚糖-虫胶基海绵支架,载积雪草苷,用于慢性创面治疗。壳聚糖与虫胶经交联后,形成孔隙率高,密度小,吸水性和保水性好,机械强度理想的海绵支架。积雪草苷被制备成为胶束,极大提高了溶解度,随后积雪草苷胶束被装载进壳聚糖-虫胶基海绵支架中用于体内外抗菌活性与促慢性创面修复活性的评价。结果显示,积雪草苷胶束中积雪草苷的溶解度超过了 5mg/mL,被装载入壳聚糖-虫胶基海绵支架后,具有良好的释放特性,在体内外均表现出明显的抗菌活性,同时具有良好的促细胞增殖效果。积雪草苷胶束-壳聚糖-虫胶基海绵支架在糖尿病创面和压疮模型中的应用,快速发挥了止血、抗菌以及促创面愈合的特性,这些结果提示,积雪草苷胶束-壳聚糖-虫胶基海绵支架具有成为一种良好的慢性创面敷料的可能性。(2)建立了一种简单制备的皮下黑色素瘤微环境响应的主动靶向无针注射给药系统用于原位治疗黑色素瘤。黑色素瘤是一种严重的致命性肿瘤,其在全球范围内,发病率持续上升。据统计,黑色素瘤以仅占皮肤癌的3%,却贡献了超过三分之二的皮肤癌的死亡率。目前,手术仍然是黑色素瘤,特别是早期黑色素瘤的治疗方案,但对转移性黑色素瘤与晚期黑色素瘤的效果有限。针对于转移性黑色素瘤和晚期黑色素瘤,多采用化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等手段。紫杉醇(PTX)是一种已经用于严重或转移性黑色素瘤化疗逾几十年的化疗药物。在本研究中,我们开发了一种简单制备的有效靶向的无针注射制剂,包载PTX用于原位黑色素瘤的治疗。叶酸(FA)修饰的甘草酸二钾(DG)与 Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer(Soluplus(?))构建的混合胶束(PTX@Soluplus/DG-pp-FA)形成一种能够主动靶向黑色素瘤,并能在肿瘤部位微环境发生响应性变化,进而滞留释药的智能给药系统。结果表明,经处方优化后的PTX@Soluplus/DG-pp-FA胶束为球状,大大提高了 PTX的溶解度,是游离PTX溶液的100倍。PTX@Soluplus/DG-pp-FA具有良好的流变性,利于构建无针注射给药系统(NF#PTX@Soluplus/DG-pp-FA)。体内分布显示,由于Soluplus和DG存在产生的环境响应性,PTX@FA-pp-DG-NF无针注射给药比静脉给药更容易导致PTX在肿瘤部位聚集。药效学结果表明NF#PTX@Soluplus/DG-pp-FA显著提高了 PTX治疗黑色素瘤的疗效,延长了荷瘤小鼠的生存期。以上结果提示NF#PTX@Soluplus/DG-pp-FA在构建PTX多功能给药平台方面具有很大潜力。(3)建立了一种微针介导的功能型脂质体膜融合外泌体递送齐考诺肽用于中枢神经的镇痛研究。慢性疼痛是一种普遍存在的公共和身体健康危机,是一个严重的公共卫生问题,患病率极高,给社会带来沉重负担。慢性疼痛是指超过正常组织愈合时间的疼痛,没有明显的生物学价值,是一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验。根据病史和检查将其分为伤害性、神经性或混合性,给医师带来了巨大的挑战。齐考诺肽(Ziconotide,ZIC)是一种N型钙通道拮抗剂,可用于治疗难以耐受的严重慢性疼痛,或其他药物(如鞘内注射吗啡和全身镇痛药)治疗不佳的疼痛。由于ZIC只能在大脑和脑脊液中发挥作用,因此鞘内注射是ZIC唯一的给药途径。本研究将冰片(BOR)修饰的脂质体(LIPs)与间充质干细胞(MSCs)来源的外泌体融合,并负载ZIC制备了微针(MN#ZIC@MSCEXO/LIP-B