关键词:
肾移植
抗体介导排斥反应
生物信息学
机器学习
诊断模型
摘要:
目的构建肾移植术后抗体介导排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)的诊断预测模型,并初步筛选AMR的潜在治疗药物。方法收集并整理GEO数据库中7个有关AMR的大型肾移植队列数据集,差异表达分析用于鉴定AMR与正常受者的差异表达基因。分别使用随机森林(random forest,RF)、极端梯度提升、支持向量机和广义线性模型4种机器学习算法构建肾移植受者术后AMR的诊断模型,并绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线比较各模型的准确性。选择最优模型中核心基因进行整合以构建AMR受者的诊断预测列线图,进行校准曲线绘制及决策曲线分析以评估列线图的准确性。将AMR受者活检组织中差异表达基因上传至关联性图谱(connectivity map,CMap)数据库进行检索,筛选前5种与AMR具有相反表达模式的化合物作为AMR的潜在治疗药物。结果CXCL10、FCGR1B、GBP5、CD69、LY96、BCL2A1和EVI2A 7个基因在AMR受者的外周血和活检组织中高表达(FDR<0.05)。基于RF算法的AMR诊断模型在多种机器学习算法中AUC值最高(0.904),且在外部数据集GSE50084和GSE175718中其AUC值分别为0.876和0.824。对于整合RF模型中BCL2A1、CXCL10、FCGR1BP、CD69和EVI2A五个核心基因所构建的AMR诊断预测列线图,校准曲线显示该列线图的预测结局与实际结局接近;决策曲线表明在较大横坐标范围内,列线图的净获益率较极端曲线更高。CMap数据库预测结果显示排名前5位的化合物为雷特格韦、利美尼定、白毛茛碱、美替拉酮和丙戊酸。结论基于外周血基因表达谱所构建的列线图对AMR的诊断具有较高的准确性和普适性,CMap数据库预测的5种化合物雷特格韦、利美尼定、白毛茛碱、美替拉酮和丙戊酸可能是AMR的潜在治疗药物。